王強研究組揭示胚胎左右不對稱發育過程中細胞周期調控纖毛形成的重要機制

  動物胚胎如何由一個均一的卵裂球發育爲具有頭尾、背腹和左右等不對稱特征的胚胎,是發育生物學中一個重要的研究領域。爲紀念創刊125周年,Science 雜志于20057月提出了125個重要的科學問題。上述胚胎不對稱性建立的機制,即屬于其中的科學問題之一。左右不對稱(left-right asymmetry)在自然界中很常見的。例如,招潮蟹左右分別有一個大的和一個小的蟹鉗,而比目魚總是身體一側躺在海底。大多數脊椎動物雖然從外表看上去是左右對稱的,但心髒在發育過程中是不對稱環化的,並且最終定位在胸腔左側;左右肺也是由不同數目的肺葉組成的。在腹腔中,胃和胰腺位于左側,肝髒位于右側,而且腸道也是不對稱卷曲的(圖1)。有意思的是,我們人類的腦部也表現出從結構和功能上的左右不對稱性。在胚胎發育過程中,左右不對稱缺陷有可能帶來嚴重的後果。內髒異位(Heterotaxy)是一類以隨機的內髒左右分布爲特征的遺傳疾病,發病率在1:10000 左右。先天性心髒病的發病幾率在內髒異位的病人中大大增加,尤其是大動脈的移位及室間隔的缺陷尤爲常見。 

  目前,對于胚胎左右不對稱發育的機制已經有了初步的了解。起初,胚胎沿體軸中線進行左右對稱性發育。在體節期,脊索最末端出現了一個小的凹陷。組成這個凹陷的細胞均具有纖毛。這些纖毛有規律的擺動,使得凹陷內部的液體沿逆時針方向一圈又一圈的流動。如果液流停滯或變慢,將導致胚胎內髒器官的位置隨機性分布。因此,胚胎的這種凹陷結構被稱爲左右組織者(left-right organizer)。在斑馬魚中,左右組織者是Kupffer’s vesicle 簡稱KVKV起源于背部先驅者細胞(dorsal forerunner cell)。背部先驅者細胞是胚胎一群特化的細胞,在原腸胚期經曆劇烈的增殖,然後分化爲具有纖毛的KV細胞。背部先驅者細胞增殖出現問題,經常伴隨著KV細胞纖毛生成缺陷。但目前對細胞周期進程與纖毛形成之間的聯系卻知之甚少。 

  820日,天龙棋牌膜生物學國家重點實驗室王强研究員团队在国际著名學術期刊PLoS Biology在線發表了題目爲Chemokine signaling links cell cycle progression and cilia formation for left-right symmetry breaking的研究論文,揭示了在胚胎左右不对称发育过程中,细胞周期调控纤毛形成的重要分子机制 

  王强研究員团队发现趋化因子受体Cxcr4a表達于斑馬魚背部先驅者細胞KV細胞中。cxcr4a突變體的心髒和肝髒呈現明顯的隨機分布,表明其左右不對稱性發育出現問題。有趣的是,其配體Cxcl12a的突變體也具有类似的表型。随后的研究揭示,cxcr4a突變體KV變小,細胞纖毛變短,並且KV內的液流停滯(圖2)。作者進一步確定了KV變小的原因,發現Cxcr4a通過調控ERK1/2磷酸化,促進細胞周期蛋白CyclinD1表达,加速背部先驅者細胞从G1期向S期轉換,在細胞增殖調控中發揮著關鍵作用。 

  有意思的是,作者發現在cxcr4a突變體中补充CyclinD1,不但細胞增殖得以恢複,細胞纖毛也可以正常形成,挽救了胚胎的左右不對稱發育缺陷。接下來,作者通過生化分析發現,Cyclin D1-CDK4/6複合體中的CDK4可以結合並磷酸化纖毛形成的關鍵轉錄因子Foxj1a,並確定了磷酸化位點爲進化上保守的T102CDK4對于Foxj1a蛋白T102的磷酸化,抑制了蛋白酶體對Foxj1a的降解,是KV細胞纖毛形成的必要條件。尤其值得注意的是,Foxj1a的降解與其泛素化修飾無關。Foxj1a通過直接與斑馬魚蛋白酶體19S調節亞基Psmd4b結合,進入蛋白酶體降解途徑。CDK4磷酸化Foxj1a蛋白T102位點,阻止了Foxj1aPsmd4b相互作用,從而使得Foxj1a脫離了被降解的命運,促進細胞纖毛形成。 

  綜上所述,趨化因子Cxcl12b/Cxcr4a信號通路通過激活ERK1/2活性,調控下遊基因Cyclin D1表達。Cyclin D1-CDK4/6複合體一方面促進細胞增殖,另一方面磷酸化轉錄因子Foxj1a,增強其蛋白穩定性,促進細胞纖毛生成(圖3)。该研究不仅揭示了胚胎左右不对称发育中细胞周期进程與纤毛形成之间关联的分子机制,而且提示在胚胎的原肠期,背部先驅者細胞的增殖不仅为KV結構的建立提供了足夠數目的細胞,更是爲下一階段KV細胞纖毛生成儲存了足夠多的Foxj1a蛋白。 

  中國科學技術大學與天龙棋牌联合培养的博士研究生刘静雯为論文第一作者,西南大学的朱成科副教授为共同第一作者。天龙棋牌王强研究員为通讯作者,成都医学院黄四洲副研究員为共同通讯作者。该项研究工作得到了科技部、國家自然科學基金委員會和中國科學院战略先导项目的资助。論文链接

1. 人體內部的左右不對稱性

2. Cxcr4a突變體KV較小,細胞纖毛變短,KV液流停滯

3. Cxcl12b/Cxcr4a信號通路調節細胞增殖及纖毛形成

 

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